2022-12-29 了解糖原累积症
本文刊于：中华儿科杂志,2021,59 (4): 345-347
DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20210202-00095
作者：高恒妙 刘珺 钱素云
单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科
通信作者：钱素云
Email：syqian1211@163.com
摘要
高乳酸血症常见于危重症患者，病因复杂。根据高乳酸血症是否为严重缺氧导致，分为A型（由严重缺氧引起）和B型高乳酸血症（非严重缺氧引起），根据乳酸的光学同分异构体类型可分为左旋乳酸增高和右旋乳酸增高。本文重点介绍高乳酸血症的病因和诊断思路。
葡萄糖无氧代谢是体内乳酸的最主要来源。无氧糖酵解是葡萄糖代谢的第一步，在细胞质中完成，在多种酶作用下，葡萄糖先被分解为丙酮酸，丙酮酸在乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）作用下生成乳酸，乳酸也可逆向生成丙酮酸。在有氧代谢情况下，丙酮酸进入线粒体内，经三羧酸循环实现葡萄糖的完全氧化，生成二氧化碳和水。二氧化碳部分转化为碳酸氢盐维持体内酸碱平衡，部分经呼吸排出体外。生糖氨基酸等糖异生底物通过糖异生作用生成葡萄糖，丙氨酸可在丙氨酸转氨酶作用下生成丙酮酸，参与乳酸的生成。几乎身体的所有组织均可产生乳酸，肝脏和肾脏是摄取和利用乳酸的主要器官，当乳酸产生增多、摄取减少或两者同时存在时，则血乳酸水平增高。
LDH有左旋LDH（levorotatory LDH，L-LDH）和右旋LDH（dextrorotatory LDH，D-LDH）两种光学同分异构体。人体内只有L-LDH，只能生成和利用L-乳酸；某些细菌，如肠道内的乳酸杆菌、双歧杆菌等具有L-LDH和D-LDH，可分别生成L-乳酸和D-乳酸，并通过肠黏膜吸收入血。因此，L-乳酸是人体内的主要存在形式，其浓度为D-乳酸的100倍。近年发现，特殊情况下，人体细胞也可通过葡萄糖代谢的分支途径，即甲基乙二醛途径，生成D-乳酸。
根据乳酸的光学同分异构体类型，分为L-乳酸和D-乳酸高乳酸血症，临床绝大多数为L-乳酸增高。若非特别指明，高乳酸血症均指L-乳酸增高。
根据是否由组织缺氧引起，将L-乳酸高乳酸血症分为两类，A型指由组织缺氧引起的高乳酸血症，B型指无组织缺氧的高乳酸血症。临床以A型最常见，B型相对较少。A型高乳酸血症的常见病因包括：（1）各种原因导致的休克，如脓毒性休克、心源性休克等；（2）局部灌注不足：如胃坏死和其他原因的内脏缺血、大动脉血栓栓塞等；（3）其他原因导致的组织缺氧：如严重低氧血症、严重贫血、一氧化碳中毒、糖酵解增加（剧烈运动、颤抖）、癫痫发作等。
B型高乳酸血症的常见病因包括：（1）某些后天获得性疾病，如糖尿病酮症酸中毒、肿瘤（白血病、淋巴瘤、嗜铬细胞瘤等）、获得性免疫缺陷病（艾滋病）、严重肝病、肾衰、脓毒症、硫胺素缺乏等；（2）药物和中毒，如对乙酰氨基酚、β-受体激动剂、氰化物、胰岛素、硝普钠、核苷酸逆转录酶抑制剂（如齐多夫定、恩替卡韦）、双胍类药物（如苯乙双胍、二甲双胍）、异丙酚、水杨酸盐、有毒醇类（如甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇）等；（3）遗传性代谢疾病（inborn errors of metabolism，IEM），如丙酮酸氧化障碍、氧化磷酸化障碍、糖原代谢及糖异生障碍等。
D-乳酸高乳酸血症更少见，主要原因是消化道内大量碳水化合物类食物积聚、细菌过度繁殖，D-乳酸生成增多并经肠道吸收入血，而人体缺乏D-乳酸代谢所必需的D-LDH，使其在体内堆积导致高乳酸血症，多见于短肠综合征。糖尿病酮症酸中毒可由于血糖严重升高导致细胞过量摄取葡萄糖，激活糖代谢的甲基乙二醛途径，使D-乳酸生成增多。摄入过多的丙二醇也是D-乳酸增高的原因之一。
高乳酸血症临床表现差异较大，轻者可无明显症状，或仅有精神差、乏力、恶心、呕吐、腹部不适等；重者可出现呼吸循环抑制、意识障碍，甚至死亡。对可能存在高乳酸血症的患者，应尽快测定血乳酸浓度。临床发现高乳酸血症的过程有两种情况：一是首先发现了导致高乳酸血症的病因，医生有意测定和监测血乳酸水平；二是在实验室检查时首先发现存在高乳酸血症，需要进一步查找病因。
导致A型高乳酸血症的疾病除严重缺氧表现外，多数有各自明显的临床特征，临床医生根据病史、查体和辅助检查，往往在测定乳酸血浓度前已对原发病作出了诊断。此时，血乳酸浓度测定是作为整体治疗和监测的一部分，以协助判断病情严重程度、评估治疗效果。
对首先发现高乳酸血症的患者，应首先根据是否存在严重组织缺氧表现分为A型或B型高乳酸血症，怀疑高乳酸血症但常规测定乳酸水平不高者，要考虑D-乳酸增高的可能。需特别注意的是，具体到某一患者，可能同时存在导致A型和B型高乳酸血症的病因，此时应根据病史、体格检查和其他辅助检查仔细加以鉴别。
无缺氧表现的高乳酸血症多数为L-乳酸增高，病因主要有3类：某些后天获得性疾病、药物或毒物导致和IEM；少数为D-乳酸增高，病因主要是短肠综合征，也可见于糖尿病酮症酸中毒和大量摄入丙二醇的患者。因此，对无组织缺氧表现的高乳酸血症，首先应考虑L-乳酸增高，并结合病史、体格检查和其他辅助检查结果明确病因。
某些后天获得性疾病、药物或毒物导致的高乳酸血症多可通过病史、体格检查和药物、毒物接触史及必要的辅助检查得以明确。IEM儿童期更多见，是儿童高乳酸血症的重要原因。包括糖原代谢缺陷、糖异生障碍、丙酮酸代谢障碍、三羧酸循环缺陷、线粒体呼吸链缺陷、有机酸血症、脂肪酸氧化缺陷和尿素循环障碍等多种IEM均可导致高乳酸血症，常表现为慢性酸中毒，也可表现为代谢危象，临床表现复杂，诊断较为困难。出现下列表现时应怀疑IEM：①原来行为和喂养正常的婴幼儿短时间内出现危及生命的严重情况；②新生儿期或婴儿期出现惊厥和（或）肌张力减低，特别是顽固性惊厥；③新生儿或婴儿有异常气味。若同时存在下列表现，应高度怀疑IEM：①持续或反复呕吐；②生长发育迟缓；③呼吸暂停或呼吸窘迫；④黄疸或肝肿大；⑤疲乏、昏睡、昏迷，特别是间歇性昏迷；⑥难以解释的出血；⑦家族中特别是兄弟姐妹中有不明原因新生儿、婴幼儿死亡史或类似疾病患者；⑧父母为近亲结婚。对疑诊IEM者，注意是否同时合并低血糖、高氨血症等有助对IEM种类的初步判断，血和尿代谢病筛查、代谢组学和基因分析等有助确定诊断。
对存在短肠综合征、糖尿病酮症酸中毒、怀疑或确定摄入丙二醇的患者，则应注意D-乳酸增高的可能。当患者存在高AG值代谢性酸中毒、血AG变化值与碳酸氢根浓度变化值的比值>1时提示高乳酸血症可能，若此时常规方法测定乳酸正常，应选择D-LDH试剂盒直接测定D-乳酸水平。
高乳酸血症治疗的要点包括原发病治疗和针对高乳酸血症的治疗。治疗原发病是纠正高乳酸血症的根本，应尽早开始。当原发病得到有效控制，随代谢恢复，轻度高乳酸血症和乳酸酸中毒多不需特殊治疗即自行纠正。对严重高乳酸血症、乳酸酸中毒的治疗时机和疗效仍有争议。多数认为当pH<7.1，导致细胞代谢功能障碍、心血管抑制和对儿茶酚胺反应性降低时，应予碱性药物尽快减轻代谢性酸中毒，以恢复细胞的代谢功能；对pH值在7.1~7.2但存在重度急性肾损伤（血清肌酐升高≥2倍或少尿）的患者，也应给予碱性药物治疗。碱性药物一般选择碳酸氢钠。对碳酸氢钠治疗无效或病情进行性加重、危及生命的严重乳酸酸中毒，应予血液净化以快速纠正严重代谢紊乱。
参考文献（略）
1. 高乳酸血症的诊断标准是（ ）
A.血乳酸浓度>5 mmol/L
B.血乳酸浓度>2 mmol/L
C.血乳酸浓度≥5 mmol/L
D.血乳酸浓度≥2 mmol/L
E.血乳酸浓度>1.5 mmol/L
2. 重度高乳酸血症的诊断标准是（ ）
A.血乳酸浓度>5 mmol/L
B. 血乳酸浓度≥5 mmol/L
C.血乳酸浓度>6 mmol/L
D.血乳酸浓度≥8 mmol/L
E.血乳酸浓度>10 mmol/L
3. 高乳酸血症的最常见的原因是（ ）
A.某些获得性疾病
B.药物
C.中毒
D.严重组织缺氧
E.糖尿病酮症酸中毒
4. 遗传代谢病最常发生的高乳酸血症是（ ）
A. A型高乳酸血症
B.D型高乳酸血症
C.B型高乳酸血症
D.重度高乳酸血症
E.轻度高乳酸血症
5. 高乳酸血症治疗最重要的是（ ）
A.治疗原发病
B.静脉输入碳酸氢钠
C.血液净化
D.吸氧
E. 口服碳酸氢钠
