【专家论坛】肝糖原贮积症的营养管理

2022-12-22 护理指南

作者：杜彩琪　梁雁
通信作者：梁雁，Email：liangyan2010@sina.com
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430030
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2020,35(20):1546-1548.
引用本文：杜彩琪,梁雁.肝糖原贮积症的营养管理[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(20):1546-1548.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201005-01583.

摘要和关键词

摘要肝糖原贮积症是一组罕见的、遗传性糖原代谢障碍性疾病，目前尚无特效治疗，营养治疗是减轻、缓解临床表现最为有效的方法。各型肝糖原贮积症虽均以生玉米淀粉治疗为主，但其具体治疗方案及对症治疗措施各有不同，随访过程中关注的重点问题也不同。临床须重视各型肝糖原贮积症患者的长期营养管理。

关键词肝糖原贮积症；糖原贮积症；营养管理

糖原贮积症（glycogen storage disease,GSD）是一组由于基因缺陷导致糖原代谢途径中的酶缺乏或活性降低，从而引起机体能量代谢障碍和糖原在组织中过多沉积的遗传代谢病，发病率为1/2.5万~1/2.0万。根据缺陷的酶及受累脏器和临床表现不同，本病分为16个类型，大多为常染色体隐性遗传，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，又称为肝糖原贮积症。目前针对肝糖原贮积症尚无特效治疗，营养治疗仍是目前减轻、缓解临床症状最为有效的方法。各型肝糖原贮积症虽均以生玉米淀粉治疗为主，但其具体治疗方案、对症治疗措施以及随访过程中关注的重点问题均各不相同。现就肝糖原贮积症的营养管理进行阐述。

常见的肝糖原贮积症及其临床表现

        肝糖原贮积症患者的典型临床表现为婴幼儿期起病，出现肝大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症、高乳酸血症等。临床以Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅸ型多见。
        GSD Ⅰ 型分为Ⅰa型（OMIM#232200）和Ⅰb型（OMIM#232220）2个亚型，分别由编码葡萄糖-6-磷酸酶α（G6Pase-α）和葡萄糖-6-磷酸转运体蛋白（G6PT）的基因G6PC和SLC37A4突变所致^［1］。临床表现为肝大、低血糖、高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症和生长发育迟缓等^［2］。Ⅰb型患者多伴有中性粒细胞减少、中性粒细胞功能受损和/或炎症性肠病等^［1,3］。
        GSD Ⅲ型（OMIM#232400）是由于AGL基因突变导致糖原脱支酶（glycogen debrancher enzyme，GDE）功能缺陷所致^［4-5］，含4个亚型（Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc和Ⅲd），临床上以Ⅲa型最常见。患者在婴儿期和儿童期主要表现为代谢紊乱，如空腹低血糖、高脂血症和高酮血症，伴有肝大和生长迟缓,有的患者可出现进行性肌无力和心肌病^［4-8］。
        GSD Ⅵ 型和Ⅸ型分别由编码肝磷酸化酶的基因PYGL和编码磷酸化酶激酶（PhK）的基因PHKA1、PHKA2、PHKB或PHKG2 突变所致^［9］。几种基因突变的临床表现相似，婴幼儿期出现肝大和生长迟缓，多无低血糖症状，无心肌和骨骼肌受累。肝大和生长迟缓随年龄增长而改善，可有轻度低血糖、酮症、高脂血症、转氨酶升高，乳酸和尿酸水平通常正常。

常见肝糖原贮积症的营养治疗

2.1　治疗原则和目标　整体治疗原则为维持正常血糖水平，改善继发的代谢紊乱与临床症状。治疗目标为餐前或空腹3~4 h维持血糖为3.9~6.1 mmol/L，避免血糖剧烈波动。
2.2　治疗措施　肝糖原贮积症的营养治疗主要包括生玉米淀粉治疗和饮食管理。
2.2.1　生玉米淀粉治疗　生玉米淀粉治疗是肝糖原贮积症的首要、有效治疗措施，该治疗方法始于20世纪80年代早期，其可在肠道中缓慢释放葡萄糖，维持血糖稳定6~8 h，有效改善肝糖原贮积症患儿的病情。生玉米淀粉治疗的适用年龄一般建议为1岁左右。因消化生玉米淀粉需要淀粉酶，＜1岁的婴儿胰淀粉酶的功能尚不完善。其治疗的剂量应从小剂量开始逐渐增加，以便患儿能够逐渐适应，具体剂量取决于患儿年龄和体质量，一般每次1.5~2.5 g/kg，以1∶2比例与凉白开水混合，每日4~6次。部分成年肝糖原贮积症患者睡前服用1次生玉米淀粉即可维持血糖在4.0 mmol/L以上^［10］。
        生玉米淀粉治疗的注意事项包括：（1）生玉米淀粉不可加热，也不可用热水冲泡；（2）不可与柠檬汁或维生素C一起食用。若同时食用，生玉米淀粉中的葡萄糖会很快释放出来，使血糖快速上升，又快速下降，从而造成血糖较大波动；（3）需配合食物及血糖值来决定生玉米淀粉的次数和剂量。血糖目标为餐前或空腹3~4 h为3.9 ~6.1 mmol/L；（4）建议家长在调整饮食、淀粉量、患儿体质量增加或出现症状时进行监测。
        生玉米淀粉虽可较好地维持血糖，缓解肝糖原贮积症患儿的病情，但也存在一定局限性，如食用频繁且有夜间食用，极易漏食，从而发生低血糖；不同批次、不同品牌的生玉米淀粉有效成分含量不稳定，患者在更换批次或品牌时需重新调整剂量和监测血糖；频繁食用淀粉，摄入额外热量，易造成肥胖；每次食用普通生玉米淀粉会刺激机体分泌胰岛素，过于频繁的高胰岛素状态会引起其他的代谢问题；普通生玉米淀粉可造成腹胀、腹痛、腹泻等胃肠功能紊乱。
        改良支链玉米淀粉已于国外问世，较普通玉米淀粉可维持血糖稳定更长时间（8~10 h），在美国和欧洲已获批用于睡前口服以维持夜间血糖水平^［11］。使用改良支链玉米淀粉对5岁以上的儿童和成人均有益，可有效延长患者的过夜空腹耐受时间。建议改良支链玉米淀粉起始剂量为每次2 g/kg，并需要监测血糖和生化指标以调整使用剂量。
2.2.2　饮食管理　针对不同年龄段的儿童，饮食管理的重点不同。小婴儿的营养管理中不建议单纯母乳喂养，母乳含乳糖和脂肪，单纯母乳喂养的患儿可出现严重的高脂血症和高乳酸性酸中毒。混合喂养时，建议选择不含蔗糖、乳糖和果糖的配方奶粉或不含蔗糖和果糖的大豆（黄豆）奶粉。一般每2~3 h喂养无蔗糖、果糖和乳糖的配方粉1次。若患儿存在持续高三酰甘油血症，可选择含有中链三酰甘油的不含蔗糖、乳糖和果糖的配方奶粉。小婴儿因进食频繁，一般无低血糖发作，但当睡眠时间延长或疾病发生时，可出现明显的低血糖。因此家长需记录以下信息：喂奶时间、奶量或食量、睡眠情况、低血糖的症状和体征、维生素矿物质补充情况及其他疾病情况等。随着月龄的增长，当婴儿能够一次睡眠超过3~4 h时，应每3~4 h喂养1次。如果家长不能坚持夜间每3~4 h喂养1次的频率，可以选择夜间鼻胃管或胃造瘘持续配方奶或葡萄糖喂养。当单次睡眠时间过长时，需每3~4 h唤醒小婴儿1次，监测血糖并提供喂养。
        在幼儿、儿童及青少年的营养管理中，不仅要防止儿童低血糖发生，还应注意营养物质的全面摄入。由于限制水果、果汁、乳制品会导致可食用的食物品种受限，可能导致维生素及矿物质摄入不足，GSD Ⅰ 型幼儿须补充多种复合维生素及矿物质。同时在该阶段需注意避免过多碳水化合物的摄入，以免加重糖原沉积并导致肥胖^［11］。对于Ⅲ、Ⅵ 和 Ⅸ 型幼儿和儿童青少年，建议高蛋白饮食，每日摄入蛋白质总量为3~4 g/kg，平均分配到各餐。
         饮食管理注意事项包括：（1）GSD Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅸ型患儿每日摄入营养和能量分布比例不同，具体营养供应见表1；（2）GSD Ⅰ 型患者伴有果糖、半乳糖代谢缺陷，需限制果糖、半乳糖的摄入。建议尽量回避或限制含有蔗糖（果糖+葡萄糖）、果汁、水果、乳糖（半乳糖+葡萄糖）的食物。为增加食物多样性，GSD Ⅰ 型患儿可偶尔进食少量果糖、半乳糖，但每餐总量不超过2.5 g。GSD Ⅲ、Ⅵ 和 Ⅸ型无果糖、乳糖代谢缺陷，因此无需严格限制果糖、乳糖的摄入，但应减少单糖、二糖的摄入，避免血糖剧烈波动，避免过多的碳水化合物摄入，减少糖原在肝脏的沉积。此外，GSD Ⅲ、Ⅵ 和Ⅸ型患者可利用蛋白质转化为葡萄糖，因此应加强蛋白质的摄入，为葡萄糖的转化提供原料，改善肌肉功能，同时也可减少糖原在肝脏的沉积。对于GSD Ⅲa型患者，饮食推荐高蛋白质、低复合碳水化合物饮食^［5］。GSD Ⅲb型患者可能只需要生玉米淀粉治疗，但额外补充蛋白质可作为葡萄糖的替代来源，进而减少肝脏中糖原的累积，对患者可能有益^［4］。

2.3　不同病症的对症处理方式　若患儿发生以下症状时可进行如下处理：（1）高脂血症：低脂饮食及综合管理控制血糖、血乳酸和血尿酸水平能最大程度使血脂接近正常。1岁以内婴儿可以选择含有中链三酰甘油的无乳糖婴幼儿奶粉喂养。不建议给10岁以下的患儿使用降脂药物。欧洲指南建议，GSD Ⅰ 型合并高脂血症和肾功能不全患者，胆固醇超过8~10 mmol/L时，加用他汀类药物治疗^［1］；（2）高尿酸血症:低嘌呤饮食，同时注意综合管理控制血糖、血乳酸和血脂水平。血尿酸持续高于600 μmol/L时，可予别嘌呤醇药物治疗^［1］；（3）高乳酸血症：关键是维持血糖正常，减少乳糖摄入量。1岁以内婴儿若高乳酸造成严重代谢性酸中毒时,可考虑适当添加无乳糖婴幼儿奶粉。年长儿若乳酸持续增高伴血气分析碱剩余＜－5 mmol/L，可予碳酸氢钠片口服^［1］。

营养治疗过程中的监测随访

        在治疗过程中，需定期监测患儿的身高、体质量、体质量指数、头围和第二性征发育等。每6~12个月进行1次血常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、乳酸、丙酮酸、血氨、血气或肌酸激酶（Ⅲ 型）等检测。每6~12个月进行一次肝、肾（Ⅰ 型）、心脏（Ⅲ 型）超声检查。当患儿出现持续低血糖时，提示生玉米淀粉治疗不足。需根据血糖监测结果及时调整生玉米淀粉剂量或服用时间，对于GSD Ⅲ型患者，还需调整蛋白质用量。但若出现以下情况，应警惕生玉米淀粉过度治疗可能：（1）体质量增长过快；（2）发生高胰岛素血症和胰岛素抵抗等；（3）生玉米淀粉进食过多或接近用餐时间时，进餐时食欲下降，限制了营养食品的摄入，可能导致营养缺乏；（4）乳酸酸中毒加重。
        由于GSD Ⅲ、Ⅵ 和 Ⅸ 型患者糖异生途径完整，蛋白质可以作为糖异生的前体，生玉米淀粉过度治疗可能会导致不能被分解的糖原在机体内积累，从而加速疾病进展^［12］。因此，在治疗过程中，血糖监测对于生玉米淀粉治疗方案调整、维持血糖在正常范围至关重要。血糖监测包括自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）和连续动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring systems，CGMS）。
        SMBG监测时间点一般为餐前、食用生玉米淀粉前、运动前后和每次复诊前，根据血糖监测情况调整饮食和生玉米淀粉摄入量。当生玉米淀粉剂量调整后，一般应在4 h后检测血糖水平，然后每隔1 h检测1次，以建立有效的维持时间。另外，在常规上学、活动或生病时也需要密切监测血糖。建议家长和患儿在血糖监测过程中详细记录时间、对应血糖值及所有进食的食物种类（包括生玉米淀粉和饮料等）。但传统的SMBG监测难以准确捕获血糖的持续变换以及睡眠期间的无症状低血糖发作。CGMS可提供24 h连续血糖数据，已被广泛用于糖尿病患者血糖监测，进而优化治疗方案^［13］。近年来在GSD人群中的相关研究发现，CGMS是一种安全、有效和可靠的检测方法，也可显著优化各型肝糖原贮积症患者的营养治疗^［14-19］，宜在GSD患者中进行推广^［16］。
        总之，各种肝糖原贮积症病情复杂，临床均可出现肝大、代谢紊乱和生长发育迟缓等，坚持生玉米淀粉治疗和良好的营养管理，可改善肝糖原贮积症患者的代谢紊乱，保证患者的生长发育。在治疗过程中需加强监测管理，治疗不足会导致低血糖，疾病得不到控制；过度治疗则会造成肥胖和胰岛素抵抗等。因此，必须重视肝糖原贮积症患儿长期的营养管理。

标签：糖原累积症

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