以下文章来源于中国实用儿科杂志 ，作者中国实用儿科杂志
指南·标准·共识 │糖原累积病Ⅰa型的诊断 治疗和预防专家共识
中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会
中国妇幼保健协会儿童早期发展专业委员会
中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会遗传代谢学组
中国医师协会儿科医师分会内分泌遗传代谢学组
中国医师协会儿科医师分会青春期医学专业委员会临床遗传学组及生化学组
中华预防医学会残疾预防与控制专业委员会
中华预防医学会儿童保健分会
北京医学会罕见病分会
深圳罕见病代谢组学精准医学工程研究中心
中华医学会医学遗传学分会生化与代谢学组
中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会
执 笔：陈永兴，梁黎黎，王晓建，张宏武，邱文娟，张 尧
制订专家（按单位首字及姓氏汉语拼音顺序排序）：北京大学第一医院（陈哲晖，董 慧，窦 攀，熊 晖，杨艳玲，张 尧，张宏武）；北京大学第三医院（闫丽莹）；北京协和医院（杜函泽）；重庆医科大学附属儿童医院（郭 艺，朱 岷）；复旦大学附属儿科医院（陆 炜，罗飞宏，王建设，张雪媛）；广州市妇女儿童医疗中心（黄永兰，刘 丽）；河北医科大学第二医院（张会丰）；河南省儿童医院（陈永兴，王海军，卫海燕）；河南中医药大学第一附属医院（郑 宏，马丙祥）；湖南省儿童医院（王 华）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（梁 雁，罗小平）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（陈晓红）；吉林大学白求恩第一医院（杜红伟，吕国悦，张一宁）；江西省儿童医院（杨 玉）；江西省赣州市妇幼保健院（刘诗贤，张 峰）；清华大学附属垂杨柳医院（谷现恩）；山东省立医院（商晓红）；山东省济南市妇幼保健院（韩炳娟，邹 卉）；山西省儿童医院（关函洲，阎亚琼，张改秀）；山西医科大学第一医院（武师润）；上海交通大学医学院附属新华医院（顾学范，韩连书，何大可，梁黎黎，邱文娟，朱月钮）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（王 剑）；上海交通大学学院附属儿童医院（李 嫔）；首都儿科研究所（张 彤）；首都儿科研究所附属儿童医院（王 琳）；首都医科大学附属北京地坛医院（杨 松）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀）；首都医科大学附属北京妇产医院（孔元原，庄太凤）；首都医科大学附属北京友谊医院（孙丽莹，王文营，朱志军）；首都医科大学附属北京安贞医院（顾 虹）；首都医科大学附属北京佑安医院（郑素军）；四川省成都市第一人民医院（董小丽）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；厦门大学附属第一医院（刘登礼）；厦门大学附属妇女儿童医院、厦门市妇幼保健院（陆 妹）；郑州大学第三附属医院（贾天明，赵德华，朱登纳）；郑州大学第一附属医院（吴 静）；浙江大学医学院附属第二医院（冯建华）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈 洁，黄新文，杨茹莱）；中国科学院大学深圳医院（吴本清）；中国人民解放军总医院第一医学中心（孟 岩，邹丽萍）；中国人民解放军总医院第五医学中心（何玺玉，朱世殊）；中国医科大学附属盛京医院（麻宏伟，孙 梅，王 华）；中日友好医院（李晓雯，张知新）；中国医学科学院阜外医院（王晓建，吴 艳）
中国实用儿科杂志 2022 Vol.37（9）：641-649
糖原累积病Ia型（glycogen storage disease type Ia， GSDIa）是一种可治疗的罕见病，为常染色体隐性遗传病。由于G6PC基因变异导致葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，糖原在肝脏、肾脏和小肠中过度累积，患者常有空腹低血糖、肝肿大、矮小及肾脏病变等多系统损害。GSDIa的确诊需结合临床表现、生化代谢、基因检测等综合判断，个体化饮食治疗可改善多数患者的预后，通过遗传咨询及产前诊断可以预防高危家庭的再发风险。为提升医务工作者对GSDIa型的诊断、治疗及防控能力，推动GSDIa型的规范化诊断和治疗，结合国内外研究进展和指南，国内多学科同行制定本共识。
基金项目：国家重点研发计划（2019YFC1005100）；深圳市工程研究中心（工程实验室）组建项目（F-2020-Z99-502615）；湖南省出生缺陷协同防治科技重大专项（2019SK1010）
通讯作者：邱文娟，电子信箱：qiuwenjuanxh@163.com；张尧，电子信箱：zy_tzh@163.com
糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）是一组由于先天性酶缺陷导致的糖原代谢障碍性疾病，为可治疗的罕见常染色体隐性遗传病，已知12种类型，其中I型最常见，约占30％［1-3］。I型又分为GSDIa和Ib型，其中GSDIa（MIM 232200）型约占80％，该型是由于编码葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的基因G6PC（MIM 613742）变异所致［1-3］。我国尚无GSDIa发病率的流行病学研究数据，国外报道发病率为1/100 000～1/20 000［4-6］。典型的GSDIa患者于婴幼儿期起病，主要临床表现为肝脏肿大、生长迟缓，有空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症，如不能规范治疗，将引起肝腺瘤、痛风、进行性肾损害等并发症，少数患者可发生肺动脉高压和肝腺瘤癌变，危及生命［7-9］。
由于GSDIa罕见，患者各系统受累表现多样，容易延误诊断，治疗不当会加重病情，急性感染等所诱发的严重代谢性酸中毒可能危及生命［1，9-10］。为规范GSDIa的诊断、治疗和长期管理，改善患者的生活质量和预后，中国妇幼保健协会（出生缺陷防治与分子遗传分会、儿童早期发展专业委员会、儿童疾病和保健分会遗传代谢学组）、中国医师协会（儿科医师分会内分泌遗传代谢学组、青春期医学专业委员会临床遗传学组及生化学组）、中华预防医学会（残疾预防与控制专业委员会、儿童保健分会）、北京医学会罕见病分会、深圳罕见病代谢组学精准医学工程研究中心、中华医学会医学遗传学分会生化与代谢学组、中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会等通过借鉴国内外相关指南、共识等文献，结合国内多学科专家的经验和建议，在广泛讨论的基础上，对GSDIa的诊断、鉴别诊断、治疗、长期管理及预防策略达成了以下共识，供临床医生参考。
1 发病机制
G6Pase在肝脏、肾脏、小肠等组织中表达，由于缺乏G6Pase，糖原仅能分解为葡萄糖-6-磷酸，不能最后生成葡萄糖，糖异生途径也受阻，当外源性葡萄糖消耗殆尽时，血糖迅速下降［11］。亢进的糖异生和糖酵解使丙酮酸和乳酸堆积，此外，单糖和双糖利用障碍，通过旁路代谢转化为乳酸，引起乳酸酸中毒，长期高乳酸血症导致生长迟缓和骨质疏松［12-13］。低血糖动员体内脂肪可导致高脂血症和脂肪肝，肝内糖原堆积和脂肪变性导致肝脏肿大［7，14-15］。葡萄糖-6-磷酸的堆积还可导致戊糖代谢旁路亢进，嘌呤产生过多，嘌呤分解产生大量尿酸，体内乳酸、丙酮酸等异常增多可抑制肾小管对尿酸的分泌，加重高尿酸血症。
2 临床表现及潜在并发症
GSDIa患者病情轻重不同，发病形式可能是急性、慢性进行性或间歇性发病。多数患者在3～6月龄出现肝肿大、生长迟缓、低血糖及排便次数增多，低血糖的症状和体征可不明显，少数患者在新生儿期出现低血糖，也有患者首发症状仅表现为严重的乳酸酸中毒［6-7，16］。
2.1 急性期 长时间空腹、发热、呕吐、腹泻、感染、药物、疲劳等多种因素可能诱发急性代谢危象，引起严重低血糖、代谢性酸中毒、高乳酸血症等代谢紊乱，发生急性脑病、肝病、肾功能不全、肺动脉高压、心功能衰竭，甚至死亡［6，12］。
2.2 慢性期 （1）生长发育落后：面容幼稚，娃娃脸，面部毛细血管扩张，身材矮小，腹部膨隆，婴幼儿期运动发育常落后，年长儿体力或运动能力较差，多数患者智力正常，但严重低血糖反复发作可导致继发性癫痫和智力障碍［6，13，17］。（2）低血糖表现：GSDIa患者多在空腹3～4h后发生低血糖，应激状态下也容易发生低血糖。不同年龄患者低血糖症状有所不同，按需喂养的多数患者在新生儿期无明显异常，极少数患者在新生儿期出现反复低血糖表现，如喂养困难、惊厥或呼吸暂停。婴幼儿期可以表现为易激惹、哭闹、苍白、无力、多汗、睡眠差，甚至惊厥。年长儿多有易饥饿感，喜食碳水餐。也有患者虽然有低血糖，但无任何症状［1，12，16］。（3）消化系统异常：几乎所有GSDIa患者均有肝脏明显肿大，肝脏质地稍韧，随着年龄增长肝腺瘤发生率增加［7，18-21］。代谢控制不良、持续高甘油三酯血症的患者肝腺瘤发生率增加［18-19］。婴幼儿期患者常有排便次数增多、稀便，有些患者也可发生炎症性肠病［22］。严重高甘油三酯血症可导致急性胰腺炎［23］。（4）肾脏损害：如果GSDIa患者代谢控制不良，会导致进行性肾脏病变，首先表现为肾小球高滤过率，逐渐出现微量白蛋白尿、蛋白尿、肾功能受损，直至终末期肾病［24］。持续高尿酸血症和近端肾小管损害导致肾结石，患者可有急性血尿伴或不伴腹痛发作［1-3］。（5）血液系统异常：GSDⅠa患者多合并小细胞低色素性贫血，合并多发肝腺瘤的患者常有明显贫血。部分患者由于血小板聚集和黏附功能异常导致凝血功能障碍，可表现为出血倾向、反复鼻出血等［1，16］。（6）心血管损害：高血压是GSDIa患者最常见的心血管并发症，多与肾功能不全有关［12，24-25］。少数患者合并肺动脉高压及肝脏门脉血管异常［25-27］。患者普遍存在高甘油三酯血症［28-29］。（7）骨关节异常：患者常有骨质疏松，可能与慢性酸中毒、低血糖后皮质醇释放增加及维生素D缺乏有关［30］。高尿酸血症可致痛风结石和痛风性关节炎。近端肾小管受损时，尿中流失大量磷酸盐和钾等电解质，引起肾性骨病，出现骨质疏松、关节痛、膝外翻/膝内翻和骨折等［31-33］。（8）生殖系统异常：多数GSDIa患者青春期延迟，月经周期常不规律。育龄期女性患者可有月经过多，部分患者合并多囊卵巢综合征，但通常不影响生育［1，34］。（9）黄瘤病：少数伴有持续严重高胆固醇血症，罕见皮肤黄瘤病［16，35］。（10）其他：已报告的疾病包括2型糖尿病［36］、感音神经性听力损伤［37］及周围神经病等，尤其严重乳酸酸中毒发作后可发生可逆性周围神经病。
3.1 实验室检查 （1）生化检查：典型GSDIa患者可发生不同程度的空腹低血糖，肝酶轻中度升高，甘油三酯明显升高，胆固醇升高，血乳酸及尿酸明显升高，血β-羟基丁酸轻度升高及轻度酮尿症［1，12］。肾小球受损早期表现为肾脏高滤过率和微量白蛋白尿，晚期有不同程度肾功能不全，血肌酐和尿素氮升高。当并发近端肾小管损害时，可出现低血磷、低血钾、低血氯、低血镁和低血钙及氨基酸尿等［16，24］。GSDⅠa型容易出现维生素D缺乏，应监测血清25-羟维生素D水平［30］。（2）口服糖耐量试验：测定空腹血糖及乳酸，2岁以下患儿口服葡萄糖2.25 g/kg，2岁及以上口服1.75g/kg，最大量75 g，30 min、60 min、120 min、180 min后测定血糖、乳酸，患者空腹血乳酸明显升高，在服用葡萄糖后随着血糖升高，乳酸明显下降至正常［38］。（3）肝活检：由于基因检测已普遍应用，常规不建议进行肝组织活检病理学检查。对于临床表现不典型及基因诊断不明确的疑似患者，肝脏活检可提供病理诊断线索，GSDⅠa型肝脏病理多见肝细胞肿胀，脂肪变性明显，肝窦狭窄或消失，纤维化一般较轻；电镜下胞浆中有大量的糖原颗粒；PAS染色显示肝细胞内大量的阳性物质，肝糖原含量明显升高［1，20，39］。
3.2 辅助检查 腹部超声或CT可见肝脏体积增大、弥漫性病变或脂肪肝样改变。出现多发性肝腺瘤时，可见肝内占位性病变，多为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。患者肝腺瘤瘤内出血时，CT可见腺瘤内密度不均，局部较高密度影，边界不清［20-21，40］。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变和皮髓质分界不清，出现肾结石时可见肾脏回声增强和结石［1，24］。头颅MRI有助于了解患者脑发育及受损情况。超声心动图可发现肺动脉高压。GSDⅠa型患者骨质疏松发生率高，应定期双能X线检测骨密度［30， 41］。
3.3 基因检测 检出G6PC双等位基因致病性变异具有确诊意义。G6PC基因位于17q21，全长约12.5kb，含5个外显子，编码357个氨基酸。人类基因突变数据库（http://www.hgmd.cf.ac.uk）中已报道多种变异，存在显著的人种差异，迄今未发现明确的基因型-表型关联［1，16，42］。我国大陆患者最常见的变异是c.648G>T和c.248G>A［42-44］。少数患者G6PC基因仅检出1个致病变异，应注意其可能另携带G6PC基因的1个或多个外显子、内含子或大片段缺失/重复［1］。
GSDⅠa型的诊断需要结合临床表现、生化及辅助检查、基因检测等综合判断。（1）临床表现：对所有肝脏明显肿大伴空腹低血糖的患者，均应警惕GSDⅠa型的可能。（2）生化及辅助检查：GSDⅠa型典型表现为空腹3～4h后的低血糖、高乳酸血症和以高甘油三酯血症为主的高脂血症和高尿酸血症等代谢异常。骨骼X线、腹部超声、超声心动图、头颅MRI等影像学检查有助于评估患者器官损害情况。（3）基因诊断：检出G6PC双等位基因致病性变异是确诊的关键。
GSDⅠa型需与其他类型的GSD鉴别，如GSDⅠb型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅵ型和Ⅸ型、Fanconi-Bickel综合征（表1）。其他遗传代谢病（如果糖1，6二磷酸酶缺乏症、遗传性果糖不耐受、线粒体脂肪酸氧化障碍、希特林蛋白缺乏症、线粒体DNA耗竭综合征等）也常导致肝病和低血糖，结合病史、血氨基酸及肉碱谱分析、尿有机酸分析及基因检测是鉴别诊断的关键［1， 45-48］。另外，对急性肝损伤患者，尚需注意鉴别急性肝炎及药物性肝损害［49］。
GSDⅠa型的治疗需要多学科合作，包括儿科、内分泌遗传代谢、营养、消化、肾脏、血液、心脏、外科、重症医学科和肝肾移植外科等专业综合管理［1-3］，针对患者不同疾病状态的代谢紊乱和器官损害个体化治疗。治疗总目标是维持餐前或空腹3～4h血糖水平3.9～5.6 mmol/L，避免血糖剧烈波动，预防继发代谢紊乱及并发症，提高患者生活质量［5，50-52］。
6.1 急性危重症处理 患者出现气促、呕吐、纳差、精神萎靡、惊厥等表现时，需考虑急性乳酸酸中毒发作，及时检测血气、血乳酸、血糖、电解质、肌酐和尿素氮等指标。若确诊为乳酸酸中毒，应采取以下紧急处理措施。
（1）静脉补液：10.0%～12.5%葡萄糖持续静脉输注（如有深静脉通道，可适当提高葡萄糖输注浓度），加适量电解质（钠、钾），葡萄糖滴速为新生儿10 mg/（kg·min），婴儿8 mg/（kg·min），1岁以上6 mg/（kg·min），应将血糖维持在5～8 mmol/L，持续静脉输注至患者可进食［53］。（2）胰岛素：如血糖>8 mmol/L，可加用胰岛素0.03～0. 1U/（kg·h），注意补钾，密切监测血糖、血钾、血气、乳酸，根据血糖调整胰岛素输注速度，将血糖维持在5～8mmol/L［53］。（3）纠正酸中毒：血pH<7.25时可静脉输注碳酸氢钠，注意补钾［53-54］。（4）呼吸支持：氧疗，呼吸困难严重者可积极给予无创或有创呼吸机辅助呼吸［53］。（5）如经以上治疗4～6h，血乳酸仍持续>15~20 mmol/L，血气和临床症状无好转，可考虑血液净化治疗［53-54］。
6.2.1 生玉米淀粉 是治疗GSDⅠa的经典方法，生玉米淀粉能在肠道中缓慢释放葡萄糖，使血糖在较长时间内保持稳定［1，50］。婴儿缺乏胰淀粉酶，尚不能消化玉米淀粉，推荐在6～12月龄后再开始玉米淀粉治疗，从小剂量开始逐渐增加，以便患者逐渐适应，一般每次1.6～2.5g/kg，以1∶2比例与凉开水混合，每日4～6次，在两餐之间、睡前及夜间服用。为改善口感，可加少许无蔗糖、果糖、乳糖的婴儿配方奶粉或无糖豆奶冲服；不可与柠檬汁或维生素C一起食用，否则生玉米淀粉中的葡萄糖会很快释放出来，造成血糖波动。部分成年患者睡前服用1次生玉米淀粉即可维持血糖在4.0 mmol/L以上，但多次口服生玉米淀粉优于单次治疗。一些患者食用生玉米淀粉后腹胀或腹泻，服用胰酶可以减轻，但不建议常规使用胰酶［50-52］。
改良支链玉米淀粉（glycosade）较普通的玉米淀粉能更长时间维持血糖稳定，降低胰岛素反应，在美国和欧洲已获批应用于2岁以上的儿童和成人患者，起始剂量为每次2g/kg，于睡前口服以维持夜间血糖稳定［52，55］。
6.2.2 饮食管理 不同年龄段的患者饮食管理的重点不同。患者热量来源60%～70%为碳水化合物，10%～15%为蛋白质，以优质蛋白为主，其余为脂肪，2岁以上脂肪供能比不超过30%，脂肪最好以亚油酸等不饱和脂肪酸为主。避免或限量进食蔗糖、乳糖和果糖以及含有蔗糖、乳糖和果糖的水果、饮料、乳制品等食物的摄入。可偶尔进食少量果糖、半乳糖，但每餐总量不超过2.5 g［50-52］。
（1）婴儿：母乳含乳糖和脂肪，单纯母乳喂养的患儿容易出现严重高脂血症和乳酸酸中毒，建议换用不含蔗糖、乳糖和果糖的特殊医用配方奶或豆奶。如果患儿持续高甘油三酯血症，可以选择富含中链甘油三酯的不含蔗糖、乳糖和果糖的特殊医用配方奶粉。婴儿应每3～4 h喂1次，如不能坚持夜间每3～4 h喂养患儿，可选择夜间鼻胃管或胃造瘘给予持续配方奶或葡萄糖喂养［50-52］。（2）幼儿、儿童及青少年：需限制水果、果汁、乳制品，饮食管理中不仅要防止低血糖，还应注意营养素均衡。患者可食用的食物品种受限，可能导致维生素缺乏，需补充多种维生素，同时注意避免摄入过多碳水化合物，以免加重肝脏中糖原的沉积及肥胖［1，50-51］。
6.2.3 血糖监测 血糖监测包括末梢血糖监测和连续动态血糖监测，对指导治疗至关重要，应根据患者的年龄、运动、进食和代谢控制情况个体化监测血糖。建议在初始治疗阶段和调整生玉米淀粉剂量阶段强化监测，在餐前、食用生玉米淀粉前、运动前后检测血糖是否达标，以判断剂量是否合适。如条件允许，建议每日规律监测空腹及餐后血糖变化，如患者进食量适当，可减少监测血糖频次。每次复诊时要检测血糖及相关的生化代谢指标，根据血糖及代谢指标调整饮食和生玉米淀粉摄入量。在更换学习生活环境、饮食结构变化或疾病状态时，需密切监测血糖变化［1］。
连续动态血糖监测是一种安全而较可靠的方法，可以监测24h血糖动态，显著减少患者测量血糖频次，缓解患者及家属的低血糖焦虑，还可以检出无症状的低血糖，优化患者的长期治疗管理［56］。
6.3.1 低血糖的治疗 患者出现低血糖症状或血糖低于3.0 mmol/L时，可口服10%～50%葡萄糖50～100 mL以迅速提升血糖；随后给予饼干、全麦面包、生玉米淀粉、食品（葡萄糖片、葡萄糖聚合物或葡萄糖凝胶）等维持血糖。若患者不能口服，应立即静脉注射10%葡萄糖2～4 mL/kg，后续可给予10%～12.5%葡萄糖持续滴注，糖速5～8 mg/（kg·min）， 监测血糖，并根据血糖调整输注速率，直至患者可进食，并在停止补液后血糖仍能维持在正常范围［1，53］。
6.3.2 高脂血症的治疗 GSDⅠa型婴儿可选择富含中链甘油三酯的无乳糖配方奶粉喂养［57］，低脂饮食，综合管理，控制血糖、乳酸和尿酸水平，最大程度使血脂接近正常，欧洲相关指南建议将血甘油三酯水平控制在不超过6.0 mmol/L ［12］。不建议10岁以下的患儿服用降脂药物。对于代谢控制良好，血脂水平仍然升高，特别是青春期及以后的患者，为防止胰腺炎和动脉粥样硬化，可应用贝特类或他汀类药物［12，16］；药物治疗及饮食干预只能部分缓解患者的高脂血症，肝移植后高脂血症可完全缓解［58-60］。
6.3.3 高尿酸血症 给予低嘌呤饮食及综合管理，枸橼酸盐（枸橼酸钾优于枸橼酸钠）或碳酸氢钠可碱化尿液，促进尿酸排出并预防肾结石。黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他）是一线降尿酸药物，促尿酸排泄药（苯溴马隆）作为二线药物［31-32］。应将尿酸水平控制在相应年龄的正常上限内［12］。
6.3.4 高乳酸血症 首先要维持血糖正常，其次限制乳糖摄入。如果持续存在高乳酸血症，可口服枸橼酸盐或碳酸氢钠治疗 ［1，24］。欧洲相关指南建议将静脉血碱剩余值控制在-5mmol/L 以上［12］。
6.3.5 肝腺瘤 多发腺瘤是GSDⅠa型常见并发症 ［7，18］，治疗方法包括手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝移植，避免瘤内出血危及生命。良好的代谢控制可减少肝腺瘤发生［1，7，18］。
6.3.6 肝细胞癌 近年来，随着良好的代谢控制，患者寿命延长，肝细胞癌是新的长期并发症。国内有研究报道50例合并肝脏腺瘤的GSD Ia型患者中有2例转化为肝细胞癌［61］；国外有数例肝细胞癌患者的报道，原因尚不清楚，似乎由肝腺瘤转化而来，肝腺瘤细胞发生染色体6p重复和6q缺失可能是转化为肝细胞癌的高危因素［1］。对于肝细胞癌的患者，可选择外科手术切除、肝动脉化疗栓塞和肝移植治疗［58-60］。
6.3.7 肾脏疾病的治疗 GSDⅠa型患者应每年进行肾脏超声检查，评估肾脏功能，早期发现微量白蛋白尿及肾结石等肾脏疾病［1，24］。患者的低枸橼酸尿症可能随年龄增长而加重，推荐口服枸橼酸盐碱化尿液以降低肾结石风险，效果优于碳酸氢盐［62］。若患者持续存在微量白蛋白尿，应使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，以减缓肾功能恶化。对于终末期肾病患者可考虑肾移植［1］。
6.3.8 骨质疏松 建议常规补充维生素D，监测尿钙/肌酐、血甲状旁腺素和维生素D水平、骨密度［1，30，41］。
6.3.9 贫血 应明确贫血原因，对因治疗；对于难治性中度以上贫血患者，建议骨髓穿刺进行骨髓细胞学检测及检测促红细胞生成素水平；如果促红细胞生成素水平降低，在严格监测下可以短期使用促红细胞生成素［1，63］。
6.3.10 其他少见并发症的治疗 （1）肺动脉高压：是GSDⅠa型的一种少见的严重并发症，一旦合并肺动脉高压往往预后不良，延误治疗以及长期不规范治疗是发生肺动脉高压的高危因素。应高度重视患者心肺功能，请心脏及呼吸专科医生会诊，指导药物治疗并随诊［25-27］。（2）2型糖尿病：GSDⅠa型患者可出现空腹高血糖和尿糖阳性，建议在内分泌科及营养科专业医生指导下调整饮食，并给予药物治疗［36，38］。（3）急性胰腺炎：高甘油三酯血症是GSDⅠa型发生急性胰腺炎的高危因素，一旦出现急性胰腺炎表现，需在消化内科医生指导下系统治疗。
6.4 肝移植 肝移植是目前GSDⅠa型的根治方法，肝移植指征为代谢控制不良、腺瘤恶化、存在肝细胞癌和（或）肝功能衰竭。肝移植能够纠正低血糖和继发性代谢紊乱，在国内外已获得了成功经验，肝移植后患者可恢复正常饮食，生存质量显著改善［58-60］。关于GSD Ia型患者的肝移植，除了肝源选择、移植风险、移植后长期免疫抑制剂的使用等技术细节外，最主要问题是移植时间的选择。据既往文献，部分GSDⅠa型患者在肝移植后仍出现肾功能的逐渐恶化，考虑可能是因为疾病的自然进展或免疫抑制药物的不良反应。Chan 等［64］的研究表明，在学龄前早期开始生玉米淀粉治疗，随后进行肝脏移植，获得了良好的肾脏预后，虽不能逆转术前肾功能不全，但可预防或延缓蛋白尿和慢性肾脏病的进展。因此对于严重代谢控制不良的患者可考虑进行肝脏移植，避免肾功能衰竭、肝脏腺瘤恶化甚至肝细胞癌的发生。对于合并肾损害的患者，可以实施肝肾联合移植［65］。
6.5 基因治疗 有关GSDⅠa型腺相关病毒介导的基因治疗，临床药物试验正在进行中，尚需积累经验［66］。
6.6 其他注意事项 （1）慎用或禁用的药物：避免使用可能导致低血糖的药物，包括β受体阻滞剂、奎尼丁、磺胺、戊烷脒、氟哌啶醇和静脉用含乳酸的液体；慎用抗抑郁药、胰岛素和促胰岛素类药；仅在明确诊断生长激素缺乏症时可使用生长激素治疗；避免或慎用阿司匹林、可致血小板减少的非甾体类抗炎药和其他影响血小板功能的药物［1］。（2）日常生活和预防接种：应避免剧烈的竞技运动及过度疲劳，可参加适龄的体育锻炼和活动。可以按照预防接种程序进行免疫接种［67］。（3）避免过度喂养：过度喂养会增加糖原储存和肥胖的发生，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。GSDⅠa型患儿容易饥饿，家长担心患儿发生低血糖，可能会通过过度喂养来避免发生低血糖。需注意监测患儿体重增加的趋势。
7.1 家族成员的患病风险 绝大多数GSDIa型患者的父母为G6PC变异携带者。患者的同胞有1/4的可能患病，1/2的可能携带G6PC杂合变异，1/4的可能未携带G6PC变异。
7.2 携带者筛查 应对患者的同胞等家系成员进行G6PC筛查，发现患者，早期干预。成年GSDIa型患者在准备生育之前，需检测配偶G6PC基因，若配偶未携带G6PC变异，则后代患GSDIa型的风险较低。若配偶为携带者，则后代有50%可能性为GSDIa型患者，应进行产前诊断。
7.3 产前诊断 GSDIa型产前诊断的必要条件是家族中的先证者G6PC基因诊断明确，确认2个等位基因的致病变异。先证者母亲再次妊娠时，可在妊娠10～14周采集胎盘绒毛，或于妊娠16～22周通过羊膜腔穿刺获取羊水，分析胎儿细胞的G6PC基因，了解胎儿是否携带与家族先证者一致的致病变异。若检测到2个与先证者相同的G6PC变异，提示胎儿为GSDIa型患者。
胚胎植入前诊断将辅助生殖与遗传诊断相结合，在先证者基因诊断明确的基础上，父母再次生育时，对植入前胚胎进行G6PC基因分析，挑选正常的胚胎移植，避免家族中GSDIa型再发［68］。
GSDIa型是GSD的主要类型，是可治疗的罕见病，为常染色体隐性遗传病，如能早期诊断、正确饮食，可以避免或减缓肝脏、肾脏、心血管等并发症出现。在患者明确基因诊断基础上，通过遗传咨询、携带者筛查及产前诊断可以降低先证者家系成员的再发风险。
