基因治疗临床应用的展望

2022-12-04 最新活动

目前，有患者寄望于利用基因治疗治愈疾病，甚至在不了解风险的情况下贸然参与相关临床研究，在当前相关临床研究鲜有获得监管部门许可的情况下，患者要承担巨大的风险。因此，让患者了解基因治疗当前临床应用的真实效果和持续时间对患者很有必要，同时监管部门也应及时提示相关产品的治疗风险。

在治疗效果方面，疾病已经造成的损伤很难逆转。学术界有人在研究宫内基因治疗（in utero gene therapy），也就是从胎儿阶段就进行基因治疗, 从而避免难以逆转的损伤。患者对治愈的期待往往会要求回复到与常人一样，这种改变难度极大。尽管目前来看，基因治疗的确比常规疗法有一些优势，但离绝对的治愈还有较远的距离。

在持续时间方面，目前基因治疗多数采用AAV载体在体内表达正确的基因，通过产生正确的蛋白发挥疗效，并非真正意义上的基因编辑。对前者而言，随着细胞的分裂和免疫系统的运作，AAV会逐渐在体内消失，因此这种基因疗法的持久性是很大一个问题，理论上并不能疗效持续终身。实际上，很多实验室在研究如何进行AAV多次注射。

在治疗风险方面，致癌风险、免疫反应、基因编辑的脱靶效应和生殖细胞DNA被改变需要各利益相关方的密切注意。

1. 致癌风险

基因治疗的病毒载体有可能插入到并激活人体的原癌基因中去，从而导致癌症。2003年，在一项针对严重复合型免疫缺乏症（SCID）的基因治疗临床试验中，2名受试者于注射后患上了白血病。试验中使用的是逆转录病毒，该病毒会将DNA片段随即插入到人体细胞中，如果刚好激活了原癌基因，便会导致癌症。目前，基因治疗的动物实验中一个重要检测指标即为药物的致癌风险。

2. 免疫反应

基因治疗使用的病毒载体和表达的外源基因都有可能引起免疫反应。1999年在一项宾夕法尼亚大学开展的针对鸟胺酸氨甲基转移酶缺乏症的基因治疗临床试验中，Jesse Gelsinger死于对基因治疗药物的强免疫反应。在注射腺病毒载体4天之后，Jesse死于免疫反应导致的器官衰竭和脑死亡。新一代的基因治疗使用的是腺病毒相关病毒（AAV）, 免疫原性和安全隐患大幅度降低。不过由于人在生活中经常接触到AAV，多会已经有针对AAV的抗体存在，因此在临床试验时会首先检测对AAV的免疫反应以确保安全性。

3. 基因编辑的脱靶效应

目前基因治疗中涌现出一个新的大类：基因编辑。目前主要有两种基因编辑工具在临床试验阶段：ZFN和CRISPR。基因编辑在基因治疗领域的应用主要是：原位修复基因突变，或者于安全港湾（Safe Harbor）插入正确基因。但一个重要的问题是脱靶效应，也就是基因编辑工具在其他位置进行编辑造成一些不必要的DNA修改。如果激活了原癌基因会导致癌症，如果改变了其他重要基因的正常运作也会导致很严重的问题。现在的基因编辑的动物实验一个重要的安全指标就是通过deep sequencing检测脱靶效应。

脱靶效应可以理解为：基因编辑工具通过识别某些特殊的DNA序列从而在指定的位置进行修复，但是人类的基因组这么大，从概率学上，同样或者类似的DNA序列完全可能出现在其他基因处。

4. 生殖细胞DNA被改变

学术上称为germline transmission，主要指基因治疗的载体将DNA片段插入到生殖细胞的DNA中，而这会导致产生的精子或者卵细胞携带同样的插入片段。这也将直接影响到下一代的DNA。即使这些插入片段对人体没有任何影响，在伦理学上也是一大疑问。在基因治疗的研究中通常会重点测试该药物对生殖细胞DNA的影响。但相对前面三点，这一点的重要性相对低一些。

基因治疗的定价

基因治疗以其光明的前景吸引了全世界科学家和患者的关注，国内患者也期待该项技术能够早日落地中国，但其高昂的定价也令人望而却步。

数据显示，基因治疗的价格普遍较高（约100万美元），甚至有的药企计划要价400到500万美元 [9]。由于药物研发的成本相对固定，患者人群的数量通常会决定分担成本的多少（图4）。例如开发一种常见病的药物支出是1亿美元，一种罕见病药物的支出是5000万美元。常见病的患者有10万人，那每位1000元即可收回成本。而罕见病患者可能只有100人，那每位要50万元才能收回成本。

基因治疗费用与患者人数的关系

上述价格为基因治疗产品在欧美国家医保报销体系下的定价。如美国粘多糖症的基因治疗药物预计售价为100万美元，支持该价格的关键在于基因治疗可以取代现有的干细胞移植，而干细胞移植的价格是100万美元，所以基因治疗药物自然可以有相近的价格。但照此逻辑，以中国的人口基数及发病率计算，该药物定价可为数十万元，但这很可能使药企无法收回成本。因此，现在很难预测基因治疗在中国的定价，影响价格的素有很多（医保，患者人数和药企成本）。

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