Ultragenyx公司关于糖原累积症1a型和3型基因治疗的
2022-12-22
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2020年12月9日，Ultragenyx公司的Andrew Grimm博士与Vassili Valayannopoulos博士在给糖原累积症社区的一次在线宣讲会上，讲述了Ultragenyx公司关于糖原累积症的基因治疗方案进展，并回答了一些相关的问题。目前，Ultragenyx公司在糖原累积症领域共开展了两项研究，包括1a型的DTX401项目，以及3型的UX053项目。
本篇文章将其中Vassili Valayannopoulos博士对于糖原1a型的基因治疗方案DTX401有关的问答进行翻译和整理，方便大家了解相关领域的最新进展和研究方向。关于糖原3型的部分，会在后续的公众号文章里发布出来。
以下是Vassili Valayannopoulos博士的问答实录。
为什么Ultragenyx公司选择了糖原累积症1a型，作为第一个基因治疗的项目？
其中一个关键的问题是需要考虑这种疾病对于基因治疗方案的需求是否迫切。举个例子来说，我们现在有很多的研究项目，都是针对当前还没有有效治疗方案或者治疗效果有限的疾病。
另一个关键的因素是技术能力，比如基因的大小，因为在做基因治疗时，这些基因要通过载体介质来运输到体内对应的器官。
还有一个因素是由于糖原累积症1a型的主要特征是低血糖，这样我们就可以很方便地来检验基因治疗的疗效。只要患者不再出现低血糖的情况，我们就可以认为临床试验是有效果的。简单来说，低血糖就是这项基因治疗有效性的检测指标。
最后，还有一个最重要的因素之一，就是通过大量的动物试验，我们证明了DTX401是一种安全的基因治疗方案，因而它可以比较安全地应用在患者身上。
以上这些，我认为就是糖原累积症1a型会成为第一个基因治疗对象的关键因素。
DTX401具体是采用哪种治疗方法，治疗的剂量是多少？
DTX401基因治疗采用单次静脉注射的方式，患者只需要接受一次治疗即可，通常是通过手臂静脉。
接受过一次AAV8载体的基因治疗的患者，其体内会产生相应的抗体，他就不能再接受这一类型的基因治疗了。
从1/2期第三组临床试验结束，到患者能实际应用这项治疗，中间还需要多长时间？
首先我要说明的是，只有在各自国家的监管机构批准后，才有可能在临床研究之后开展治疗。所以，Ultragenyx一直在持续收集第二组临床试验的长期数据，这些数据计划于今年年底的时候对外发布，但是受新冠疫情的影响，可能会推迟。
最近，在临近第二组临床试验接近尾声的时候，我们与美国食品和药品管理局(FDA)以及欧洲的一个科学工作组举行了一次会议。第三组临床试验将基于我们与这些机构之间的交流和沟通的情况，预计将于2021年上半年开始，同时取决于我们与各个机构讨论的结果，以及是否受到更多新冠疫情的影响。
我们目前正在积极的做这方面准备，刚才我也说了我们会在2021年上半年开展第三组临床试验，所以我们正在为计划中的一些地点做准备。实际上，在第三组试验地点的选择中，我们的地区选择会更加全球化，相比于第一组和第二组的试验地点，这次我们会加入更多国家，每个国家也可能有多个试验地点。但是，这些试验地点必须满足一系列的要求，特别是关于当地的基因治疗流程框架规章，以及是否能够为患者提供足够的监护能力。
因为正在进行中的试验数据都是受保护的机密数据，我们现在只能披露已经公开的信息，所有有些会是之前发布过的信息。我们从第一组和第二组临床试验得到的最新信息，2020年5月份由大卫▪韦恩斯坦教授在美国基因与细胞治疗协会上公布的。这些数据显示，包括第一组和第二组所有接受DTX401基因治疗的患者在玉米淀粉的需求量都有所降低，而且大部分患者的血糖维持时间都有不同程度的增加。同时，DTX401的安全性也得到了验证。
如果DTX401治疗完成试验并被批准临床应用，对于患者来说，是完全治愈糖原累积症1a型，还是只能对疾病起到改善作用？
对于这一点，我想提醒大家的是，糖原累积症1a型是一种基因遗传性疾病。这就意味着，患者体内的每一个细胞都携带着这个致病基因突变。基因治疗是对一部分肝脏细胞进行基因修正，来修复细胞的代谢功能。这些被修复的肝细胞才能为身体提供部分糖原分解的能力，来达到临床控制症状的目的。
由于基因治疗并不能修正所有的肝脏细胞，所以这意味着，患者的肝脏中还有一些细胞仍然不能行使正常的代谢功能。所以，我们不能说DTX401基因治疗可以完全治愈糖原累积症1a型。
DTX401目前是否只在成人中进行过试验，在儿童中进行过试验吗？
事实上，我们目前只在成人中进行过试验，也是就18周岁以上的患者才能参加临床试验。在第三组临床试验中，我们也只限于成人患者。我们目前正在考虑将18岁以下的未成年患者纳入试验中，但这还需要与相关卫生部门进行讨论。
已经接受过DTX401治疗的糖原1a型患者，还能再次接受这项治疗吗？为什么？
对于已经接受基因治疗的患者，这是一个需要关注的重要问题。如果患者体内已经产生了针对这个载体病毒的抗体，就会使第二次治疗的效果大打折扣，所以不能接受二次治疗。
但是我们不排除Ultragenyx或者其它的基因公司，可能开发出另一种不同的基因治疗方案，这样也许可以再进行第二次基因治疗。但是目前，我们只有这一种治疗方案，所以患者只能接受一次DTX401基因治疗。
根据公开披露的数据，在参加第一组和第二组临床试验的患者中，目前尚未出现与治疗相关的不良事件。
参与试验的9名患者中，有7名患者出现了与肝功能相关的无症状轻度酶升高。这与其它使用AAV8病毒作为载体的基因治疗，所观察到的副作用是类似的。而且，这些副作用都可以通过类固醇来对症治疗。
在第三组临床试验中，我们将会收集更多的安全性信息，同时我们会确保在第三组试验中能够充分验证DTX401治疗方案的安全性。
这是一种基于AAV8载体的基因治疗方案，它能够在肝脏中稳定表达葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)的基因，从而提高肝脏细胞中的G6PC酶的活性，这是糖原累积症1a型的一个重要的生理指标。
我们知道，全世界很多公司和机构都在探讨基因治疗的费用问题，基因治疗的研发成本确实比传统的研究方案要昂贵许多，而且很多基因疗法都是一次性治疗的方案，这就使得如何选择报销模式，相对来说更加困难。因为目前这项治疗方案仍然在研发试验阶段，所以我们目前很难预测它的成本以及费用。
我们这项研究目前还没有最终定型，很多事项还正在与监管机构进行讨论。同时，美国食品和药品管理局(FDA)明确要求进行安慰剂对照研究，作为三期临床试验的金标准，并要求进行为期三年的安慰剂对照研究。
按照我们最初的计划，我们会在某个时间点后，为那些参加安慰剂对照组的患者进行基因治疗，所以在这项临床试验结束时，所有参加试验的患者都会接受基因治疗，只是时间先后顺序有别，但最终他们都会接受基因治疗。
毋庸置疑，对所有接受基因治疗的患者进行全程跟踪是非常重要的，以建立长期疗效的安全性。对于所有坚持参与临床试验的患者，他们需要加入一项疾病监测项目。在这个后续项目中，他们会与主治医生进行定期追踪，根据他们的护理标准来进行评估。
关于这个问题，也是我们在与监管机构的讨论中正在考虑的事情。我们可以来看看在第一组和第二组试验中，玉米淀粉的需求量降低，是一个关键目标。我们希望减少玉米淀粉的降低不会对血糖控制造成负面影响，甚至能够改善血糖控制，这也是我们的另一个目标。禁食时长也是另一个关注的指标，我们希望在治疗后，禁食时长能够有所增加。
在第二组试验中，我们用到的血糖动态监测设备和其它的一些电子设备，在第三组试验中，将继续使用，以帮助我们精确的统计患者的血糖以及玉米淀粉和饮食的成分和重量。
原则上，我们的目标是将研究所需的患者数量降到最低，目前计划是40名患者。但我们还在与相关机构讨论参与患者的最终选择标准，所以并不排除我们可能会提高或降低临床试验的人数。
我刚才提到过，我们现在还在与相关机构讨论这些标准。目前来看，第三组的选择和排除标准应该与第一组和第二组时的标准没有太大区别。
但是，有一个排除标准，我必须再次强调，就是无论因为什么原因，患者体内如果已经产生了AAV8的抗体，那么就像我之前所说的，这会大大影响治疗的效果。因此，这一项仍然是一项重要的排除标准。
当我们就第三组临床试验最终审批通过时，所有的选择和排除标准都会公开发布出来，每个人都可以看到。
监管机构一直也在问我们这个问题，估计他们还会继续问下去。到目前为止，我们对此的答复是，现在讨论疗效的持久性还为时尚早。从效果上来看，第一批受试者接受治疗到现在已经两年多了，他们的疗效还在继续维持。
自今年8月初以来，Rebecca Riba-Wolman医生已经接替了韦恩斯坦教授的职责，在Uconn担任糖原累积症的首席研究员。
接受基因治疗后的患者，能否喝酒，或者服用加重肝脏负担的药物吗，比如泰诺等等？
现在回答这个问题可能为时过早，但我想说的是，根据我们初步的安全信息，基因疗法不会使肝脏更脆弱，但同时我们认为它并不会增强它的抵抗力。我们认为对肝脏有毒有害的物质，并不会因为基因治疗，而产生不同的影响。
接受基因治疗后的患者，还会因为运动或者极端温度环境的因素，而给他们带来高乳酸和低血糖等影响吗？
要给出这个问题的答案现在可能还为时过早。我们已经看到参与第一组和第二组治疗的患者报告中提到，他们的运动能力增加了，而且没有出现不良事件。然而，我们仍然建议接受基因治疗的患者，应该注意避免这些极端情况的发生，直到我们有足够的数据来证明代谢水平能够恢复到可以满足不同人的需求。
接受基因治疗后的患者，还会把糖原1a型遗传给他的后代吗？
是的，我们必须要清楚的说明这件事。无论是否接受过基因治疗，患者给他的后代遗传的风险和概率并不改变。因为DTX401基因治疗，只是作用于肝脏细胞，它并不会改变患者的生殖细胞。所以，遗传给后代的风险和概率并不会因为接受了基因治疗而发生改变。
